GlioME: Gliomagenèse et MicroEnvironment

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Description: 

THEMATIQUE : Identification des mécanismes à l’origine de l’hétérogénéité des gliomes humains ; mise en évidence de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques.

Notre équipe GlioME a pour objectif de mieux comprendre la biologie des gliomes humains, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et d’évaluer le potentiel de nouvelles thérapies anticancéreuses en utilisant des modèles précliniques cellulaires et murins appropriés. Les gliomes sont les tumeurs intracrâniennes les plus courantes chez l'homme. La forme la plus maligne est le glioblastome (GBM, grade IV), avec une incidence de 3-5/100 000 personnes dans les pays occidentaux. Malgré une résection chirurgicale optimale suivie d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie, la survie médiane des patients porteurs d’un GB reste dramatique : 12-15 mois. Notre équipe s’attache donc à étudier l'origine des cellules de gliomes ainsi que le microenvironnement complexe de ces tumeurs afin d’envisager le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Nos objectifs sont:

1. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et développer les modèles précliniques appropriés

2. Identifier des biomarqueurs spécifiques et participer à des essais cliniques

Notre équipe est également impliquée dans des consortiums fondamentaux dédiés à la conception et au développement de nanoparticules pour le traitement des gliomes.

Dans ce contexte, nous avons développé au cours de ces dernières années plusieurs axes de recherche: 1) nous avons identifié et  purifié les cellules souches cancéreuses de GBM sur la base de l’expression spécifique d’un ganglioside à leur surface, le marqueur A2B5; 2) nous avons étudié le rôle des inhibiteurs de l'apoptose (IAP) et de la protéine microtubulaire EB1 dans la prolifération et la migration des GBM; 3) nous avons mis en évidence un marqueur plasmatique (MMP2 / MMP9) permettant de prédire la réponse des patients porteurs de GBM aux traitements anti-angiogéniques (Bevacizumab). Tous nos travaux emploient des méthodes et des technologies de pointe (cultures de cellules souches cancéreuses, xénogreffes orthotopiques, modèle murin syngénique, microscopie biphotonique...).

Notre équipe est principalement composée de médecins (neurooncologues et pathologistes) et de pharmaciens, nous permettant de développer également une recherche translationnelle de qualité, facilitée par l’accès à la file active des patients de l’AP-HM et à une importante collection de ressources biologiques (CRB-TBM) et grâce à l'implication des Pr. D. Figarella-Branger et O. Chinot dans des réseaux cliniques et pathologiques locaux, nationaux et internationaux.

Par ailleurs, sur le site de Timone, notre équipe bénéficie de la proximité des médecins regroupés au sein de l'hôpital de la Timone AP-HM, du centre de ressources biologiques (CRB-TBM), et de nombreuses plateformes technologiques (animalerie, plateforme d'imagerie CERIMED ...).

Grand public: 

Notre équipe GlioME « Gliomagenèse et MicroEnvironnement » mène une recherche fondamentale et préclinique à visée translationnelle vers le patient. Elle est principalement composée d’enseignants chercheurs médecins (neurooncologues et pathologistes) et pharmaciens, mais aussi d’un chargé de recherche CNRS et de personnel technique (ingénieur de recherche, ingénieur d’étude, techniciens). Elle est également équipe d’accueil pour les stages des étudiants (de formation scientifique ou médicale) en IUT, master, doctorat et post-doc.

Par ailleurs de par son implantation sur le site Timone, notre équipe bénéficie de la proximité des médecins regroupés au sein de l’AP-HM, du centre de ressources biologiques (CRB-TBM), et de nombreuses plateformes technologiques (animalerie, plateforme d'imagerie CERIMED ...).

Enfin, depuis plus de 12 ans, notre équipe est fidèlement soutenue par l’Association pour la Recherche sur les Tumeurs Cérébrales ARTC-Sud. Ce soutien s’est fait en grande partie au travers d’attribution de bourses permettant aux étudiants de mener à bien leurs travaux de thèse ou de les finaliser, mais aussi par le financement de plusieurs équipements. Annuellement, notre équipe participe à l’assemblée générale et à la rédaction d’articles de vulgarisation dans le journal « le Lien » pour informer l’association de l’avancée de nos recherches.

Dans  ce  cadre  notre équipe  explore  la  nature  et  les  propriétés  des  cellules  du  cerveau  susceptibles de donner naissance à une tumeur appelée gliome. Les  gliomes  sont  des  tumeurs  fréquentes  du  cerveau. Chez  l’adulte  il s’agit  essentiellement  de tumeurs infiltrantes qui peuvent disséminer dans tout le cerveau. La forme la plus maligne est le glioblastome de grade IV. Il  n’y  a  pas, actuellement, de  traitement  efficace pour ces tumeurs. Ces glioblastomes sont dérivés de cellules précurseurs dites « souches » transformées par de multiples altérations  génétiques : les  cellules  souches  cancéreuses  (CSC).  Ce  sont  ces  cellules  qui  sont  à l’origine  des  échecs  thérapeutiques. 

Notre équipe GlioME s’attache donc à étudier la biologie des gliomes humains pour trouver des marqueurs qui pourraient être ciblés spécifiquement par des drogues afin de détruire les cellules tumorales et d’améliorer la survie des patients.

Nos objectifs sont:

1. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et développer les modèles précliniques appropriés (modèles de culture de tissus ou de lignées cellulaires humaines, modèles animaux)

2. Identifier des marqueurs spécifiques et participer à des essais cliniques

Notre équipe est également impliquée dans des consortiums fondamentaux dédiés à la conception et au développement de nanoparticules pour le traitement des gliomes.

 

 

Thématiques de recherche: 

1. Comprendre le rôle de l’épitope A2B5 dans les gliomes

PI: N. Baeza-Kallee et D. Figarella-Branger

Nos précédents travaux ont montré que tous les sous-types de gliomes exprimaient l'épitope A2B5 reconnu par l'anticorps monoclonal A2B5 qui identifie spécifiquement les trisialogangliosides à la surface de ces cellules (Colin et al., 2006). Nous avons également montré que les cellules A2B5+ isolées à partir de GBM IDH-non-muté présentaient des propriétés de cellules souches cancéreuses (CSC) (Tchoghandjian et al., 2010, Tchoghandjian et Baeza-Kallee et al., 2012). Cependant, aucun lien de cause à effet entre la réactivité d’A2B5 et la croissance des GBM, ni le rôle précis des cellules A2B5+ dans la gliomagenèse n'ont été déterminés. C’est pourquoi nous souhaitons  comprendre si ces gangliosides sont nécessaires et suffisants pour maintenir le caractère souche des CSC et promouvoir la croissance des GBM. En collaboration avec l'équipe 6 (Dr E. Nivet), nous allons élaborer des modèles de gliomes en utilisant la technologie des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs). Enfin, nous sommes en train de développer deux modèles syngéniques de gliomes A2B5 + murins l’un se rapprochant d’un gliome de bas grade et l’autre d’un gliome de haut grade.

2. Déterminer le rôle des inhibiteurs de l'apoptose (IAP) et de la dynamique des microtubules (MT) dans la régulation de la progression des GBM, du caractère souche des cellules qui les constituent et de leur microenvironnement

PI: A. Tchoghandjian et D. Figarella-Branger (IAP), S. Honoré (Dynamique MT)
Au vu de nos récents travaux (Tchoghandjian et al., 2016, Bergès et al., 2016), nous avons développé une stratégie commune pour étudier le rôle des IAP et de la dynamique des MT sur le microenvironnement des GBM, en utilisant un modèle de souris transgénique multicolore avec apposition d’une fenêtre crânienne permettant l'imagerie in vivo par microscopie multispectrale à deux photons. Ce travail est mené en collaboration avec l'équipe ImaPath de l'INT (Dr F. Debarbieux), et le CERIMED. De plus, en utilisant des modèles syngéniques orthotopiques de GBM (lignée cellulaire GL261) ou des modèles de xénogreffes de cellules souches de GBM, nous évaluons l'effet de médicaments candidats pour lesquels nous avons obtenu des résultats significatifs in vitro (mimétiques de Smac, agents anti-MT) sur la dynamique des MT des cellules tumorales, le microenvironnement inflammatoire, l'angiogenèse et la croissance tumorale.

3. Déterminer le rôle biologique des métalloprotéinases MMP2 et MMP9 dans le développement des GBM et dans la résistance aux thérapies anti-angiogéniques

PI: O. Chinot et E. Tabouret

Sur la base de deux cohortes de patients porteurs d’un GBM récidivant traités par bevacizumab et d'une cohorte traitée par un agent cytotoxique, nous avons montré que des taux plasmatiques bas de MMP9 ou de MMP2 étaient associés à un taux de réponse élevé et à une survie prolongée par rapport aux patients montrant de faibles concentrations plasmatiques de MMP2 (Tabouret et al., 2014). Nous avons également montré que le taux plasmatique de MMP9 diminuait au cours du traitement par bevacizumab et avait tendance à augmenter au cours de la progression, tandis que la concentration de MMP2 augmentait pendant le traitement et diminuait au cours de la progression (Tabouret et al., 2015). Ces résultats sont en faveur d’un rôle de MMP9 (et MMP2) dans la résistance primaire ou acquise au bevacizumab, de sorte que l'inhibition de MMP9 pourrait permettre de lever la résistance au bevacizumab. Néanmoins, le rationnel biologique de la valeur prédictive de MMP2 et MMP9 pour le traitement aux anti-angiogéniques doit être éclairci. C’est pourquoi nous souhaitons valider ces résultats dans un essai prospectif, essayer de comprendre l'implication biologique de MMP2 et MMP9 dans le développement des GBM et enfin évaluer l'efficacité d'un anticorps anti-MMP9 (GS5745, Gilead®) à modifier la résistance aux agents anti-angiogéniques.

4. Améliorer l'administration de nanoparticules (NPs) dans le cerveau à des fins théranostiques

PI: MA. Estève

Les nanomédicaments sont des outils prometteurs pour relever les défis du GBM et obtenir une quantité de molécules actives suffisante au site tumoral pour les aspects thérapeutiques et/ou diagnostiques. Notre but est d’évaluer l’innocuité, l’efficacité anticancéreuse, la pharmacocinétique et la biodistribution de différents types de nanoparticules en utilisant des modèles in vitro et in vivo adaptés. L’activité anticancéreuse des nanoparticules peut être obtenue grâce à leurs propriétés intrinsèques (ex. : nanoparticules possédant des propriétés de conversion photothermique) et/ou par leur fonctionnalisation avec des agents anticancéreux. En collaboration avec nos partenaires (CEA Saclay, Institut Fresnel, LMA, IBMM, LIB), nous visons à améliorer la disponibilité de médicaments au niveau des tumeurs cérébrales, après exposition systémique, grâce à une perméabilisation transitoire de la barrière hémato-encéphalique médiée par ultrasons, et avons l’intention d’améliorer l’efficacité anticancéreuse grâce à des techniques avancées telles que l’hyperthermie photo-induite ou la libération contrôlée de médicaments par ultrasons. De plus, nous nous intéressons au développement et à la caractérisation de systèmes de délivrance de médicaments capables de cibler le microenvironnement de résection tumorale et de relarguer lentement des composés actifs pour éviter la survenue de récidives de GBM.

Partenaires: 

    

           

   

  

A la une

  1. Aurélie Tchoghandjian at the SunRise Congress

    The GlioME team was represented on 8 and 9 June 2022 at the Sunrise (Solid tumor cancer stem cell network) meeting at the Curie Institute in Paris. 

    Aurélie Soubéran presented a poster on the role of the ML-IAP protein in glioblastoma growth and Aurélie Tchoghandjian presented the team's work on "Smac mimetic as pan-cellular therapy in glioblastoma".

  2. The GlioME team represented the institute at the Brain Tumor Meeting in Berlin
  3. A new review published by the GlioME team

    Dominique Figarella-Branger, Carole Colin, Nathalie Baeza-Kallee and Aurélie Tchoghandjian have published a review on gliogenesis and the role of the ganglioside A2B5 is the gliomagenesis "A2B5 Expression in Central Nervous System and Gliomas"

     

  4. L'équipe GlioME et la plateforme PINT mobilisées lors de l'assemblée générale de l'association ARTC Sud

    Emmanuel Snacel-Fazy, doctorant dans l'équipe Gliome et  François Devred co-directeur de la plateforme PINT ont présenté leurs travaux lors de l'assemblée générale de l'Association pour la Recherche sur les Tumeurs Cérébrales (ARTC Sud).

  5. Congratulations to Chiara who won a poster prize

    Chiara Bastiancich, Post-doc in the GlioME team presented her ongoing GlioRET project at the European Symposium on Controlled Drug Delivery.
     

    Her poster "Elucidating the tumor resection microenvironment of glioblastoma toward the development of fit-for-purpose local treatments" won over the cogress jury !

  6. Another award for Emmanuel Snacel-Fazy

    Emmanuel Snacel-Fazy, a 2nd year doctoral student in the GlioME team, won the best poster award at yesterday's "Conference Annuelle de L'institut Cancer et Immunologie (ICI)", Thursday 31 March 2022.

    His work on the "Remodelling of the glioblastoma immune landscape by smac mimetic GDC-0152" has been appreciated and rewarded. Once again, congratulations!

  7. Two New articles from GlioME team
  8. A new publication is available on "Dual Photothermal and Chemotherapeutic Therapy"

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Offres d'emploi

Ingénieur - CDD de 12 mois

Mission : Etudier le rôle des gènes X et Z dans l’agressivité et la résistance au traitement du glioblastome

Etablissement d’accueil : Equipe 8 GlioME (Gliomagenèse et MicroEnvironnement) – Institut de Neurophysiopathologie - Faculté de Médecine Timone - MARSEILLE

Site web : https://inp.univ-amu.fr/en/teams/gliome-gliomagenesis-and-microenvironment

Public concerné : Ingénieur

Ce poste est à pourvoir dès le 1er janvier 2022 – Rémunération selon les grilles d’Aix-Marseille Université.

 

Contexte

Au sein de l’Institut de Neurophysiopathologie à Marseille (UMR CNRS/AMU 7051), notre équipe GlioME (Gliomagenèse et MicroEnvironnement) mène une recherche fondamentale et préclinique sur les gliomes humains. Les gliomes sont les tumeurs intracrâniennes les plus courantes chez l'homme. Malgré une résection chirurgicale optimale suivie d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie, la survie médiane des patients porteurs de glioblastome (GBM, la forme la plus fréquente et la plus maligne de gliome), reste d'environ de 12 à 15 mois.

Notre équipe s’attache donc à étudier la biologie des GBM (composition cellulaire, croissance tumorale, interactions avec le microenvironnement) afin d’identifier de nouvelles cibles et d’évaluer des stratégies thérapeutiques prometteuses à l'aide de méthodes et de technologies de pointe (cultures de cellules souches cancéreuses en 2D et 3D, modèles murins, microscopie biphotonique...).

Projet

Nous nous intéressons depuis plusieurs années au profil moléculaire des glioblastomes à la récidive après radiothérapie et chimiothérapie afin de mettre en évidence les facteurs responsables de la rechute inéluctable de ces tumeurs. Nous avons mis en évidence une modification du processus angiogénique des GBM au diagnostic initial, en faveur d’une vasculogenèse à la rechute (Tabouret et al.). Ce phénomène pourrait être impliqué dans l’échappement thérapeutique de ces tumeurs.

Récemment, nous avons identifié par des analyses transcriptomiques, deux gènes, X et Z, significativement surexprimés au moment de l’échappement thérapeutique.

Notre objectif est maintenant 1) d’étudier l’impact de la modulation de l’expression de ces gènes sur la tumorigenicité dans des modèles in vitro et ex vivo pré-cliniques de glioblastome par des approches de type Sh-RNA et 2) de développer à terme des approches thérapeutiques ciblant ces gènes grâce à une technique de Si-RNA secondairement vectorisés.

Cette étude utilisera notamment un modèle de tumoroïdes ex vivo que nous développons au laboratoire en collaboration avec les neuro-chirurgiens de l’APHM.

Activités principales :

  • Cultiver des lignées cellulaires souches (sphéroïdes) et conventionnelles
  • Analyser la prolifération cellulaire, le cycle cellulaire, l’apoptose
  • Extraire les protéines et réaliser des western blots
  • Extraire de l’ARN et réaliser des RTqPCR
  • Réaliser des immunomarquages en immunofluorescence, immunohistochimie, et les analyser par microscopie
  • Utiliser un modèle préclinique ex vivo de glioblastome (tumoroïdes)
  • Tester le potentiel thérapeutique de nouvelles molécules (SiRNA) sur ces modèles 
  • Traiter les données : analyser, interpréter et valider les résultats
  • Appliquer les règles d’hygiène et de sécurité du domaine (prélèvements humains)

 

Profil recherché

Le(la) candidat(e) devra avoir des connaissances en Biologie du Cancer.

Il/elle devra avoir de solides compétences en culture cellulaire et biologie moléculaire.

Des connaissances sur les cellules souches et sur les gliomes seraient un plus.

Positionnement hiérarchique

Sous la responsabilité du Dr Emeline Tabouret MD PhD, responsable de ce projet de recherche au sein de l’équipe GlioME (INP, CNRS 7051) et neuro-oncologue à l’Assistance-Publique des Hôpitaux de Marseille.

 

Publications de l'équipe