Eq 6. Cellules souches, modélisation des maladies et neurorégénération

Responsable de l'équipe:

Description :

L’équipe Nivet : Faire Progresser la Recherche sur la Santé Cérébrale

Notre équipe s'engage pour essayer de faire progresser la santé cérébrale humaine grâce à une recherche utilisant des modèles basés sur les cellules souches pluripotentes humaines. Notre mission globale est de découvrir de nouveaux mécanismes et cibles thérapeutiques à potentiel translationnel, ouvrant la voie à des avancées majeures dans la compréhension des maladies cérébrales.

L’un des principaux axes de recherche de notre équipe concerne l’étude d’un acteur souvent négligé dans le cerveau : les astrocytes. Ces cellules jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement cérébral et pourraient détenir des clés pour débloquer certains des verrous qui freinent encore notre compréhension sur ce qui peut rendre notre cerveau malade. En explorant et en exploitant des changements qui interviennent dans les astrocytes humains – en particulier ceux liés aux états neuroinflammatoires, au vieillissement et/ou à des facteurs de risque génétiques (notamment APOE4) – notre objectif est de prédire, prévenir ou ralentir la progression des maladies cérébrales liées à l’âge, comme la maladie d'Alzheimer.

Nous sommes une équipe dynamique et innovante, passionnée par le développement de technologies et de modèles expérimentaux de pointe grâce à l’ingénierie cellulaire. En intégrant la reprogrammation cellulaire (cellules souches pluripotentes induites humaines, hiPSCs) et l'édition génomique (CRISPR-Cas), nous générons et étudions en laboratoire des cellules cérébrales humaines spécifiques à chaque patient. Cela inclut des cultures bidimensionnelles (2D), des co-cultures (ex. neurones-astrocytes), des organoïdes/assembloïdes cérébraux tridimensionnels (3D) et des modèles de cerveau sur puce (microfluidique). Ces approches nous permettent de chercher à décoder les mécanismes clés à l’origine de troubles cérébraux.

Nos modèles servent également de plateformes polyvalentes pour de la recherche et du développement, y compris pour établir des modèles de test et de criblage de médicaments. Nos projets vont au-delà de l’étude des seuls astrocytes, et nous y intégrons une batterie d’approches méthodologiques tels que des analyses biochimiques, des outils de biologie moléculaire, des méthodes immunologiques et des techniques avancées de microscopie (microscopie en temps réel, à feuillets de lumière, ou de super-résolution), ou bien encore des approches multi-omiques et bioinformatiques.

En promouvant une vision collaborative de la recherche, ce qui permet d’élargir notre réseau et donc notre socle de compétences au profit de nos projets, nous nous engageons à transformer des idées innovantes en découvertes et solutions concrètes pour la santé cérébrale.

Nous recherchons continuellement des étudiants, techniciens, ingénieurs ou chercheurs talentueux et motivés (post-doctorants ou titulaires) souhaitant se joindre à nous dans cette aventure scientifique. Vous pouvez envoyer votre candidature (incluant une lettre de motivation et un CV) à emmanuel.nivet@univ-amu.fr.

Grand public :

Comprendre le Rôle des Astrocytes dans les Maladies Cérébrales Liées à l’Âge Le vieillissement est l’un des principaux moteurs de maladies. Considérant le vieillissement de la population mondiale, promouvoir un vieillissement en bonne santé est devenu un défi majeur. Parmi les menaces les plus importantes pour l’autonomie des personnes âgées figurent les maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer, la forme la plus courante de démence cérébrale et une cause majeure de mortalité chez les plus de 65 ans. Notre recherche vise à découvrir, étudier et tester les changements moléculaires susceptibles de rendre le cerveau plus vulnérable aux maladies liées à l'âge, comme la maladie d'Alzheimer. Nous nous intéressons particulièrement aux dysfonctionnements des astrocytes, un type spécifique de cellules cérébrales, qui semblent jouer un rôle crucial dans le vieillissement cérébral et les maladies associées. Nous produisons en laboratoire des cellules cérébrales humaines à partir de cellules souches pluripotentes préalablement reprogrammées à partir de cellules de donneurs ou de patients (généralement des cellules sanguines ou cutanées). Cette approche nous permet d’examiner et de manipuler les astrocytes humains, seuls ou en interaction avec d'autres cellules cérébrales. En étudiant les changements dynamiques et les dysfonctionnements des astrocytes, nous cherchons à identifier des marqueurs précoces ou des cibles thérapeutiques, dans le but de retarder ou de prévenir les maladies comme Alzheimer.

Thématiques de recherche :

Explorer les Modulations Astrocytaires dans la Santé et les Maladies Cérébrales

Les astrocytes sont des composants cellulaires essentiels du cerveau, jouant un rôle clé dans le maintien des fonctions neuronales et de la santé cérébrale. Cependant, certaines modifications moléculaires dans les astrocytes pourraient contribuer à l’apparition et à la progression des troubles neurodégénératifs.

L’un de nos axes de recherche vise à comprendre ces changements en utilisant des modèles avancés de cellules souches pluripotentes humaines (hiPSC). Ces modèles incluent des cultures bidimensionnelles d’astrocytes, des co-cultures neurones-astrocytes en 2D, des organoïdes cérébraux en 3D, et des systèmes de cerveau sur puce. Ces approches nous permettent d’étudier comment la modulation de cibles moléculaires spécifiques au sein des astrocytes affecte leur fonction et leurs interactions avec les neurones.

Des travaux récents de notre équipe ont permis l’identification de la TAGLN3 comme une nouvelle protéine astrocytaire d’intérêt dans la maladie d’Alzheimer (Arnaud et al., Cell Reports, 2022). TAGLN3 reste largement inexplorée dans le cerveau, en faisant une priorité pour nos études. En plus de TAGLN3, nous examinons d’autres molécules candidates, en particulier celles associées à la réactivité astrocytaire, qui pourraient révéler des informations cruciales sur la santé et les maladies cérébrales.

Pour atteindre ces objectifs, nous utilisons des techniques avancées de modulation de cibles, notamment les systèmes CRISPR-Cas, des approches virales, des oligonucléotides antisens (ASOs) ou encore des molécules activatrices/inhibitrices. Notre approche globale combine des analyses cellulaires, moléculaires et fonctionnelles afin de décoder la complexité biologique des astrocytes. À travers ces travaux, nous visons à identifier de nouveaux biomarqueurs ou cibles thérapeutiques pour les maladies cérébrales.

Cet axe de recherche est mené en collaboration avec un réseau d’experts qui apportent des techniques complémentaires, notamment la protéomique et la thérapie génique in vivo. Ensemble, nous visons à découvrir de nouvelles voies pour le développement thérapeutique et à approfondir notre compréhension des contributions des astrocytes à la santé cérébrale et à la neurodégénérescence.

En outre, le laboratoire Nivet collabore avec le laboratoire de Sarah Moyon au sein de notre institut (https://inp-dev.univ-amu.fr/fr/equipes/vieillissement-et-pathologies-du-lignage-oligodendroglial) afin de développer des approches similaires sur les oligodendrocytes dérivés d’hiPSC, un autre type de cellules cérébrales qui pourrait jouer un rôle clé dans le vieillissement cérébral et les troubles cérébraux liés à l’âge.

Lier Altérations Astrocytaires, Inflammation et Neurodégénérescence Liée à l’Âge

Un de nos axes de recherche se concentre sur la manière dont l’inflammation, une caractéristique commune de la plupart des facteurs de risque liés à l’âge, induit des changements dans les astrocytes et contribue au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives.

En utilisant des modèles avancés de cellules souches pluripotentes humaines (hiPSC), nous explorons les mécanismes moléculaires à l’origine de ces changements pour identifier des régulateurs clés du vieillissement cérébral. Nous nous intéressons particulièrement à caractériser la dynamique de changements génomiques au niveau des astrocytes, sous l’influence de stimuli inflammatoires et de facteurs de risque génétiques comme l’APOE4 (principalement exprimé dans les astrocytes) qui est un facteur de risque majeur pour la maladie d'Alzheimer.

Pour ce faire, nous utilisons des techniques avancées de séquençage d’ARN, des outils de biologie moléculaire et des modèles innovants, y compris des astrocytes dérivés d’hiPSC, des organoïdes cérébraux et des systèmes de cerveau sur puce.

Notre objectif ultime est de convertir ces découvertes en résultats concrets. En identifiant des marqueurs moléculaires du vieillissement biologique dans les astrocytes, nous visons à :

Développer des méthodes permettant de mesurer l’âge biologique des astrocytes et d’identifier ainsi des marques associées à un risque accru de maladies cérébrales liées à l’âge.
Fournir de nouvelles perspectives sur les mécanismes précoces de la neurodégénérescence.
Informer sur la susceptibilité individuelle aux maladies cérébrales.
Révéler des cibles potentielles pour le développement thérapeutique.

Cette recherche offre la promesse de faire progresser notre compréhension du vieillissement cérébral et de permettre des stratégies d'intervention précoce pour combattre les troubles neurodégénératifs.

Explorer les Changements Astrocytaires Induits par l’APOE4

L’APOE4 est le facteur de risque génétique le plus significatif pour la maladie d’Alzheimer, et les astrocytes sont les principaux producteurs d’APOE dans le cerveau. Notre recherche vise à comprendre comment l’APOE4 influence la biologie des astrocytes humains, une étape essentielle pour révéler son rôle dans la maladie d’Alzheimer.

Pour ce faire, nous étudions des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines (hiPSC) portant différentes polymorphismes d’APOE. En utilisant ces modèles, une de nos découvertes clés récentes a été l’identification de TAGLN3 comme une nouvelle protéine astrocytaire potentiellement impliquée dans la maladie d'Alzheimer (Arnaud et al., Cell Reports, 2022).

Sur cette base, et en collaboration avec d’autres laboratoires experts, nous investiguons les modifications associées à l’APOE4 dans les astrocytes, notamment celles liées à la protéolyse, au métabolisme lipidique ou encore à la biologie mitochondriale. Ces études visent à dévoiler les mécanismes moléculaires par lesquels l’APOE4 contribue au dysfonctionnement astrocytaire et ses implications plus larges pour la santé cérébrale et les maladies neurodégénératives.

Un Réseau Collaboratif de Projets

Le laboratoire Nivet développe des outils et modèles avancés qui servent de base à de nombreuses collaborations de recherche au sein de notre institut et au-delà. Ces partenariats couvrent divers domaines de la neurobiologie, tels que la neuro-oncologie ou la neuro-immunologie, où notre expertise apporte des solutions complémentaires à des projets nécessitant l’utilisation de cellules dérivées d’hiPSC et de modèles associés.

Nous sommes déterminés à encourager la collaboration et sommes toujours ouverts à explorer de nouvelles opportunités de partenariat en adéquation avec nos expertises et capacités. À travers ces collaborations, nous visons à stimuler l’innovation et à soutenir des avancées majeures en recherche neuroscientifique.