Plasticité et Dégénérescence Neurales

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Description: 

Nous étudions les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer dans le cadre de la neuroinflammation, de l’amyloïdogenèse et des dysfonctions synaptiques. Comprendre et combattre les maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer, est l’un des plus grands défis de la neuroscience moderne. La maladie d’Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus dévastatrice, avec un fardeau socio-économique majeur qui est accentué par l’absence de traitements efficaces guérissant ou ralentissant sa progression. Malgré la diversité des thérapies actuellement à l'étude, la découverte d'un traitement curatif ne semble pas être à notre portée à ce stade. Par conséquent, il est urgent d'identifier de nouvelles cibles dans le déclenchement/progression de la maladie et de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents précédant un déclin cognitif irréversible. Dans ce contexte, notre objectif global est de mieux comprendre certaines des voies protéolytiques qui se situent au croisement de trois processus pathogènes majeurs étroitement interconnectés: la neuroinflammation, l’amyloïdogenèse et les dysfonctions synaptiques. Nos découvertes originales ont placé certaines métalloprotéases matricielles (MMP) comme de nouveaux acteurs de la pathogenèse de l’Alzheimer car elles favorisent la neuroinflammation et l’amyloïdogenèse, et altèrent aussi la transmission synaptique. Par conséquent, les MMPs peuvent devenir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. L’axe principal de notre recherche s’articule donc autour de deux objectifs principaux: i) améliorer notre compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer, et ii) élaborer et valider des stratégies thérapeutiques innovantes à partir des cibles nouvellement découvertes. Nous utilisons des techniques de biologie cellulaire, biochimie, imagerie cellulaire et tissulaire, pharmacologie, électrophysiologie et comportement animal. Nous utilisons également des modèles in vivo et in cellulo de la pathologie, en collaboration avec d’autres équipes de l’INP et du monde entier. 

Grand public: 

Nos recherches visent un double objectif : i) mieux comprendre pourquoi et comment notre cerveau « dégénère » avec l’âge, tout particulièrement dans la maladie d’Alzheimer et ii) mettre en place des stratégies pour contrecarrer ce processus dégénératif.

 Avec le vieillissement, notre cerveau devient un peu rouillé et nous sommes moins efficaces dans l’exécution de tâches qui étaient auparavant faciles. Ces déficits fonctionnels, exacerbés dans la maladie d’Alzheimer, nous entrainent progressivement sur le chemin de la démence. Le vieillissement est certes un facteur de risque majeur de la maladie d’Alzheimer, mais pourquoi certaines personnes souffrent-elles d’Alzheimer alors que d’autres parviennent à y échapper ? Cette question fondamentale est non résolue dans la plupart des cas. En effet, un faible pourcentage des cas (~1%) est la conséquence de mutations bien connues sur trois gènes. Les personnes portant l'une de ces mutations sont sujettes à des formes familiales (ou héréditaires) de la maladie, qui apparaît souvent entre 40 et 60 ans. L’immense majorité des cas d’Alzheimer sont dits sporadiques, pour lesquels la cause, ou plutôt les causes, ne sont pas encore connues. Outre le vieillissement, d’autres facteurs de risque contribuent probablement à la maladie d'Alzheimer, incluant la comorbidité avec d'autres maladies (traumatisme cérébral, épilepsie, ischémie, diabète), le sexe, la nutrition, le style de vie, l'inflammation, les infections et certainement une certaine prédisposition génétique. Il est donc de plus en plus admis que la maladie d'Alzheimer résulte d'une combinaison de ces facteurs et qu'un seul d'entre eux ne peut pas être le seul responsable. 

Malgré les indiscutables avancées récentes sur la connaissance des bases biologiques de la maladie, nous n’avons pas encore de traitements permettant de la prévenir, de la ralentir ou de la stopper. Faute de traitement, le nombre actuel de 40 millions de patients recensés risque de tripler d’ici à 2050, nous entrainant dans une crise sanitaire, économique et sociale sans précédent. Ces chiffres donnent la mesure de l’effort Herculéen de recherche et de l’urgence de la tâche à accomplir dans les années à venir afin de démentir ces sombres estimations. La contribution de notre équipe à cet effort de recherche est basée sur la découverte originale que des protéines produites dans le cerveau, connues comme des MT-MMPs, contribuent à des processus pathogéniques et au déclin cognitif dans des modèles animaux de la maladie. De ce fait, nous pensons que les MT-MMPs sont de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Afin de consolider cette idée, nos recherches avancent sur deux fronts : i) nous cherchons à mieux comprendre par quels mécanismes ces MT-MMPs contribuent à la dégénérescence de nos cellules nerveuses. A cette fin, nous utilisons une panoplie de techniques de pointe, ainsi que des modèles expérimentaux impliquant des souris transgéniques et des cellules souches induites à la pluripotence (iPS) issues de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer; ii) nous cherchons à identifier des molécules chimiques ou naturelles capables de moduler les actions pathogènes des MT-MMPs. Nous espérons ainsi ajouter une nouvelle pierre à l’édifice pour lutter contre ce fléau dévastateur qui affecte des patients et leurs familles, ainsi que l’ensemble de nos sociétés. Nous espérons que les connaissances issues de nos travaux ouvriront également des pistes de recherche sur d’autres maladies neurodégénératives dans lesquelles les MT-MMPs seraient aussi impliquées. 

Thématiques de recherche: 

1. Étude des mécanismes physiopathologiques de la neurodégénérescence impliquant la neuroinflammation, l'amyloïdogenèse et Des dysfonctionnements synaptiques

Dans la suite logique de nos précédentes découvertes, nous étudions l'impact des MMPs de type membranaire (MT-MMP), en particulier MT1-MMP et MT5-MMP, sur le trafic intracellulaire et la métabolisme de la Protéine Précurseur de l'Amyloïde (APP) tout en prenant en compte l'interaction des MMPs avec des médiateurs inflammatoires majeurs (ex. IL-1β, TNFα) et leurs récepteurs. Nous utilisons ainsi des approches protéomiques dans le but de pouvoir identifier de nouveaux substrats neuronaux physiologiques des MT-MMPs qui pourraient être possiblement impliqués dans la pathogénicité de la MA. Nous étudions les conséquences fonctionnelles de ces interactions moléculaires au niveau électrophysiologique, en utilisant la technique de patch-clamp sur cellules entières, mais aussi par imagerie calcique dans des cultures primaires mixtes de neurones, astrocytes et cellules microgliales. Nous étudions également l'impact fonctionnel chez des souris transgéniques (déficientes pour les MMPs d'intérêt) à travers un panel de tests comportementaux qui permettent d’évaluer l'apprentissage, la mémoire et les comportements émotionnels en corrélation avec les marqueurs de la pathologie. Ces projets sont notamment développés en collaboration avec les équipes de l'INP de Michel Khrestchatisky et de François Roman. 

 

2. Outils d'ingénierie pour moduler l'activité des MMPs et/ou des interactions protéine-protéine

Dans le but de mettre en place des stratégies thérapeutiques ciblées basées sur la modulation des MMPs, il est crucial de développer des molécules capables de cibler sélectivement une MMP donnée. Malgré les progrès récents dans ce domaine, cela reste un défi car les membres de la famille MMP partagent des domaines catalytiques hautement conservés. Ainsi, nous mettons en œuvre des stratégies alternatives en collaboration avec des chimistes et biochimistes visant la découverte et le développement de petites molécules organiques ou d'anticorps neutralisants par le criblage de banques chimiques ou d’anticorps VHH (nanobodies). Les composés sélectionnés sont testés in vitroet in cellulopour leur capacité à moduler les réponses pro-inflammatoires et/ou pro-amyloïdogéniques, totalement dépendantes de l'activité catalytique des MMPs ou de leurs interactions avec leurs substrats. De plus, la capacité des composés sélectionnés à franchir la barrière hémato-encéphalique dans des modèles in vitro et leur optimisation éventuelle est étudiée et réalisée en collaboration avec l'entreprise biotechnologique VECT-HORUS, partie intégrante de l'INP. Ensemble, ces approches in silicoin vitro et in cellulo permettent de sélectionner les composés les plus prometteurs avant que ceux-ci ne soient testés in vivo sur des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer.

 

3. modelisation de la maladie d'alzheimer par des cellules IPS POUR L'ETUDE des mécanismes physiopathologiques et la validation des cibles thérapeutiques 

La reprogrammation cellulaire a ouvert de nouvelles voies pour l'étude globale des mécanismes physiopathologiques neuronaux, mais aussi pour tester/valider de nouvelles cibles thérapeutiques. En collaboration avec l'équipe d'Emmanuel Nivet de l'INP, nous réalisons des cultures neuronales et astrocytaires à partir de cellules iPS de patients Alzheimer présentant des mutations familiales (mutation Swedish, double APP...) ou des facteurs de risque (ApoE4). En utilisant par exemple la technologie CRISPR/Cas9, il est possible d'éliminer les MMPs d'intérêt dans des cellules neuronales humaines dérivées d'iPS et d'ainsi étudier l'impact d'une telle carence sur la fonction et le devenir des neurones. De plus, en travaillant sur des co-cultures neurone-astrocyte, nous proposons une approche moins centrée sur le neurone afin de pouvoir discriminer l'impact des astrocytes dans la maladie d'Alzheimer sporadique ou familiale sur la fonction neuronale et vice versa.

Partenaires: 

                          

A la une

  1. Chiara et Thaïs sélectionnées à l'action Parrainage Jeunes Chercheurs de l'association France Alzheimer

    Congratulations to Chiara Bordier (SynapTau team) and Thaïs Lestra (Neural Plasticity and Degeneration team), who have been selected by the France Alzheimer's association for their "Parrainage Jeunes Chercheurs" initiative. The objective of this program is to support young researchers throughout their three-year thesis. We are proud of them!

  2. Journée de la Recherche de la Faculté de Pharmacie 2023

    Comme chaque année la Faculté de Pharmacie de Marseille met à l'honneur ses doctorants, chercheurs et enseignants-chercheurs lors de sa Journée de la Recherche qui avait lieu cette année le 12 octobre 2023;  Au cours de cette journée les enseignants chercheurs de la faculté Pascale Barbier, François Devred, Hervé Kovacic (équipe 9), et Alessandra Pagano (équipe 8) accompagnés de  Chiara Bastiancich, Aurélie Souberan (équipe 8) et Maud Gratuze (équipe 2') étaient présents pour répondre aux nombreuses questions des étudiants de Pharmacie et/ou de Master concernant la recher

  3. Conférence "La maladie d’Alzheimer, craintes et espoirs"
    Le Cercles des Savoirs 2023

    As part of the 2023 edition of the Cercles des Savoirs program at the Roquebrussanne Open University, Dr. Santiago Rivera led a conference on Saturday September 23d entitled "Alzheimer's disease, fears and hopes".

  4. New article from NPD Team 1 published in the Journal of Neuroinflammation

    The latest article for NPD team 1 has been published this month into the Journal of Neuroinflammation.

    Membrane-type matrix metalloproteinase 5 (MT5-MMP) deficiency in the 5xFAD mouse model of Alzheimer's disease reduces brain neuroinflammation along with amyloidosis, and prevents deficits in synaptic activity and cognition in prodromal stages of the disease. In addition, MT5-MMP deficiency prevents interleukin-1 beta (IL-1β)-mediated inflammation in the peripheral nervous system.

  5. Pedro Belio Mairal (Neural Plasticity and Degeneration team) at Neurobinar #12

    On February 22nd at 1 pm don't miss the next Neurobinar of NeuroMarseille ! You will get a chance to meet Adam Williamson, principal investigator at the INS, Gaelle Alhaddad, 2nd year PhD student at the LNC and Pedro Belio Mairal, 3rd year student in the "Neural Plasticity and Degeneration" team of INP. Gaelle and Pedro will each present the other's thesis topic and Adam will explain his work on "Non-invasive deep brain stimulation in Epilepsy using Temporal Interference". 

  6. New Post-doctoral fellow in team 1

    Neural Plasticity and Degeneration team has recently welcomed Shweta SONAWANE.

    Shweta is from Mumbai (India) she did her Ph.D. at the Biochemical sciences division of CSIR - National Chemical Laboratory in Pune (India).

    Her doctoral research was largely focused on Tau pathology in Alzheimer’s disease studying in particular the effect of glycated and phosphorylated Tau on cytoskeleton integrity as well as aggregation propensity in order to find small molecules that could attenuate Tau aggregation and prevent its glycation.

  7. Dominika Pilat (Team 1) on the Neurobinar #4 (NeuroMarseille) !

    Dominika Pilat will be presenting on the Neurobinar #4 on January 21 at 4 pm on Zoom.

    For this fourth edition, NeuroMarseille is pleased to welcome Cédric Maurange (IBDM), Dominika Pilat (INP) and Borloz Émilie (MMG). Dominika Pilat and Borloz Émilie will introduce their respective theses in a cross presentation. After a question session, Cédric Maurange (IBDM) will explain his research on genetic programmes modifying the properties of neural stem cells during development.

  8. Fondation Vaincre Alzheimer's visit at the Institute of Neurophysiopathology (INP)

    A few weeks ago, the Vaincre Alzheimer Foundation came to visit the Institute of NeuroPhysiopathology and made a short documentary on the team Neural Plasticity and Degeneration (Team 1), led by Santiago Rivera who was recently funded by the Foundation. It was an opportunity for him to thank Vaincre Alzheimer and the donors and talk about the importance of MT5-MMP, a protease that contributes to the pathophysiological mechanisms of Alzheimer’s disease and may become a potential new target.

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Offres d'emploi

Poste pourvu : L’institut de NeuroPhysiopathologie (INP) à Marseille recrute un ingénieur d’études pour étudier les relations subcellulaires entre APP et MT5-MMP dans la maladie d'Alzheimer

Début Juin 2021 ; durée 2 ans ; financement Fondation Vaincre Alzheimer

Un poste d'ingénieur d'études pendant deux ans est disponible à partir du 1er juin 2021 à l'Institut de Neurophysiopathologie (INP, Universitéd'Aix-Marseille/CNRS) dans l’équipe du Dr Santiago Rivera qui étudie les mécanismes physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer. Le projet est développé en collaboration avec l'équipe NeuroCyto du Dr Christophe Leterrier également au sein de l’INP.
Le candidat sera impliqué dans un projet visant à élucider les relations moléculaires et subcellulaires entre la protéase MT5-MMP et la protéine précurseur amyloïde (APP) dans les neurones. Pour cela, différentes approches seront utilisées, avec l’expression de protéines par vecteurs viraux dans des neurones en culture suivi d’observations en microscopie live-cell, super-résolution et HCS ainsi que d’études biochimiques. Une expérience dans une ou plusieurs de ces techniques, en particulier la microscopie, sera appréciée. En complément, une expérience en biologie moléculaire ou en analyse de données avec des outils bio-informatiques pourrait être utile.
Le candidat doit être titulaire d’un master ou d'un diplôme d'ingénieur en sciences biomédicales ou biotechnologiques, être enthousiaste et bien organisé, avoir le goût du détail, une bonne capacité d’analyse et d’apprentissage, être disposé à travailler en équipe et avoir de bonnes capacités relationnelles et de communication.
Les candidatures doivent être rédigées en français ou en anglais et contenir : 1) Un curriculum vitae. 2) Une lettre de motivation. 3) Deux lettres de référence.
Veuillez envoyer les candidatures au plus tard le 10 mars au Dr Santiago Rivera et au Dr Christophe Leterrier aux adresses électroniques suivantes : santiago.rivera@univ-amu.fr / .

Poste pourvu : Postdoctoral position at the Institute of Neurophysiopathology (INP) Marseille

A 3-year full-time postdoc position is open at the Institute of Neuropathophysiology (INP), CNRS/Aix-Marseille University to study pathogenic mechanisms of Alzheimer’s disease. The project should start in spring 2021.

The pioneering work from Dr. Rivera and Dr. Khrestchatisky’s teams suggests that metalloproteinase MT5-MMP could be a novel target in Alzheimer’s disease. The project includes the study of the mechanisms of action involved in the detrimental effects action of MT5-MMP and the identification of molecules that may antagonize such effects in cells and mice. We will use heterologous cells, iPS-derived neural cells and transgenic Alzheimer mice, as well as AAVs, conjugated peptide vectors/biomolecules and phenotypic cell/tissue analysis, using approaches of molecular and cell biology, biochemistry, advanced microscopy and histopathology.

Requirements:

  • Hold a PhD in neuroscience, biotechnology or pharmacological sciences.
  • Be highly motivated and qualified, with skills in cell and molecular biology, biochemistry and imaging analysis. Complementary knowledge in neurodegenerative diseases and skills in data management will be also appreciated.
  • Excellent oral and written communication skills in English.
  • Leadership, organizational and social skills to work in groups and independently.

The INP offers an internationally competitive environment with state-of-the-art facilities shared with the biotechnology company Vect-Horus. The postdoc will be co-supervised by Dr. Santiago Rivera and Dr. Michel Khrestchatisky and will also work in interaction with the scientific and technical staff of Vect-Horus. The project will be developed at the Faculty of Medicine, a few kilometres from the Calanques National Park and the charms of Provence.
Salary & benefits: between 24 and 30 k€/year depending on experience; full health and social coverage.
Please, send a PDF file with a CV, a cover letter indicating major interests and research experience, a list of publications and 3 reference letters or contact information of former supervisors to Dr. Santiago Rivera santiago.rivera@univ-amu.fr.
 

Deadline: March 20th.

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