La sclérose en plaques (SEP) est la cause la plus fréquente de handicap neurologique non traumatique chez l’adulte jeune. Cette maladie du système nerveux central résulte d'interactions neuro-immuno-vasculaires complexes associant neuroinflammation chronique, démyélinisation, gliose, auto-immunité et neurodégénérescence. Comme l'ont montré les travaux de notre équipe, au cours des phases inflammatoires de la SEP, la cytokine TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) est à l’interface entre activation du système immunitaire, dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et neuroinflammation. Cependant, le rôle de TWEAK dans la physiopathologie de la SEP et son potentiel en tant que biomarqueur de la neuroinflammation sont encore incomplètement définis. Ces travaux de thèse ont suivi trois axes de recherche principaux : (i) explorer les effets de TWEAK sur le transcriptome de la BHE à l'aide d'un modèle in vitro humain pertinent, (ii) évaluer la variabilité et les associations cliniques du TWEAK sérique dans de grandes cohortes de patients SEP, et (iii) déterminer la prévalence d’auto-anticorps se liant à TWEAK (TWAb) au cours de la maladie et dégager les profils cliniques qui y sont associés. Collectivement, les résultats présentés ici positionnent TWEAK dans la SEP à la fois comme un acteur de la neuroinflammation et une cible de l'auto-immunité. Ils font émerger l’intérêt d’inclure le TWEAK soluble dans de futurs panels de biomarqueurs pour le suivi de la SEP. La description dans ce travail de la production de TWAb au cours de la SEP encourage la poursuite des recherches pour étudier leur rôle anti-inflammatoire et potentiellement protecteur.