Neurobiologie des Processus Mnésiques

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Depuis 2004, l’équipe étudie les changements neurobiologiques consécutifs aux processus d’apprentissage et de mémorisation, y compris dans des conditions pathologiques. L’hypothèse sous-jacente est que la constitution des mémoires  à long terme repose sur la modification fonctionnelle de réseaux de neurones pré existants. Les mécanismes de plasticité synaptique résultant de changements moléculaires et structuraux restent à être identifiés et intégrés au niveau comportemental. Durant ces dernières années, des efforts particuliers ont été faits en direction des déficits de mémoire en relation avec les maladies neurodégénératives. Nous avons développé des apprentissages olfactifs et des protocoles de remédiation chez l’humain en utilisant des tests olfactifs chez des patients schizophrènes ou atteints de symptômes bipolaires avec une évaluation de l’impact de la maladie sur les émotions évoquées par l’olfaction. Nous utilisons aussi une approche computationnelle pour modéliser les interactions ligand-récepteur responsables de la perception des odeurs. Chez la souris, nous avons développé un test olfactif “ le labyrinthe olfactif tubulaire “ qui nous permet de tester les capacités mnésiques de souris transgéniques ainsi que l’effet de molécules susceptibles d’être promnésiantes sur les différentes catégories de mémoire. Nous avons pu observer des changements structuraux au niveau de la densité des dendrites dorsales et apicales des cellules pyramidales du champ CA1 de l’hippocampe avec ce test. Ils sont amplifiés par l’injection d’agonistes aux récepteurs 5-HT4 connus pour leurs effets promnésiants. Actuellement, nous utilisons le labyrinthe olfactif tubulaire pour tester les performances mnésiques d’un modèle de souris Alzheimer (souris transgéniques 5XFAD). De même, afin de cerner les déficits cognitifs de ces souris nous avons développé un paradigme de découverte de règle différée afin de mettre en évidence un atteinte des fonctions exécutives similaires à ce qui peut être observé chez des patients atteints d’un syndrome frontal qui se caractérise par un phénomène de persévération. Enfin, un dernier axe de recherche en plein développement dans l’équipe consiste à procéder à des greffes de cellules souches olfactives adultes chez des souris et rats afin de pallier les déficits de mémoire créés par des lésions consécutives à des accidents vasculaires cérébraux. A la suite de greffes avec des cellules souches humaines de la muqueuse olfactive, il nous a été possible d’observer des récupérations de capacités de mémoire, tandis que les cellules greffées adoptaient un phénotype neuronal ou glial. Récemment nous avons procédé à des greffes autologues chez des rats lésés au niveau de l’hippocampe ou de la moelle épinière et avons observé des récupérations significatives de mémoire ou de locomotion et respiration chez ces rats greffés.

Grand public: 

L’équipe de Neurobiologie des Processus Mnésiques mène des recherches sur la constitution des mémoires et les pathologies qui les dégradent. Ces recherches sont pluridisciplinaires, depuis la mise en évidence grâce à des modèles animaux de performances de mémoires jusqu’à l’implication des mécanismes moléculaires mis en jeu lors de leur formation. Les modèles animaux que nous utilisons, reposent sur la mémorisation d’odeurs chez des rongeurs (rats, souris) qui permettent d’obtenir des performances de mémoires similaires à celles que l’on peut observer chez l’humain. Comme chez l’humain, les performances de mémoires font intervenir une structure sine qua non pour la mise en mémoire d’informations : l’hippocampe. Dès lors, ces modèles nous permettent d’étudier la chronologie des événements cellulaires qui vont entraîner le marquage des réseaux de neurones et constituer le substrat organique de la mémoire.

Un deuxième axe de recherche repose sur l’évaluation de l’effet de molécules pharmacologiques qui vont permettre d’améliorer ou de pallier à des déficits de mémoire. Cet axe de recherche repose sur l’utilisation de molécules qui vont aider à mémoriser des informations, ce sont principalement des molécules de synthèse. Elles vont remplacer, par exemple, des molécules manquantes résultant d’un dysfonctionnement du cerveau, comme c’est le cas dans la maladie d’Alzheimer. Depuis de nombreuses années, en collaboration avec une équipe de Montpellier, nous évaluons l’effet de molécules qui stimulent le fonctionnement de l’hippocampe : les agonistes à la sérotonine.

Une approche plus récente mais très prometteuse consiste à réparer le cerveau à partir de cellules souches spéciales issues de la muqueuse olfactive. Chez des rats ayant des pertes de mémoire à la suite d’accidents vasculaires cérébraux qui détruisent spécifiquement une région de l’hippocampe, nous réparons cette structure grâce à la greffe de ces cellules, puis évaluons la récupération de mémoire chez ces rats greffés. Cette technique a aussi été appliquée à des rats partiellement paralysés du fait de lésions de la moelle épinière. Les résultats publiés récemment démontrent une récupération de la mobilité chez ces rats greffés.

Enfin, un quatrième axe de recherche consiste à développer, chez l’humain, des tests neuropsychologiques pour évaluer, le plus précocement possible, l’apparition de neuropathologies affectant la mémoire de manière à ce que ces pathologies puissent être soignées dès l’apparition des premiers symptômes.

 

En A labyrinthe olfactif pour souris pour tester les différentes catégories de mémoire; en B à gauche hippocampe de souris normale, à droite souris Alzheimer avec des plaques séniles (en rouge) ; greffes de cellules souches (en vert) au niveau d’une moelle épinière lésée chez le rat ; en D, test neuropsychologique pour évaluer la mémoire émotionnelle.

Thématiques de recherche: 

L’équipe poursuit ces études sur les modifications du substrat neurobiologique consécutives à des processus mnésiques, y compris dans des conditions pathologiques. De plus, nous développons actuellement, des thérapies cognitives, pharmacologiques et cellulaires qui devraient permettre d’atténuer les déficits physiologiques et comportementaux résultant d’atteintes encéphaliques ou spinales ou causés par des maladies neurodégénératives telle que la maladie d’Alzheimer.

1. Recherches fondamentales

FS. Roman; G. Sicard collaboration Layet JM- PIIM- Université Aix-Marseille

 La chronologie des changements fonctionnels des réseaux neuronaux résultant de mécanismes de plasticité synaptique se produisant dans différentes structures cérébrales, lors de l’apprentissage et de la mémorisation d’information, sera modélisée. Les résultats attendus seront obtenus à partir de données issues de l’Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle à l'état de repos puis mathématiquement modélisés.

2. Thérapies

Thérapies Cognitives

 F. Roman et G. Sicard

Développement d’outils pour le diagnostic et la réhabilitation des capacités cognitives et olfactives

Dans un contexte clinique, l’évaluation des sens chimiques est souvent négligée. Pourtant, la sensibilité olfactive semble être un symptôme précoce dans les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer. De même, chez les parfumeurs ou les professionnels de l’industrie alimentaire, les aptitudes chimiosensorielles d’experts en la matière sont totalement ignorées (Barkat S. et al. 2013; Tempere S. 2012; 2014). De ce fait, nous développons des olfactomètres et effectuons des mesures psychophysiologiques (tests psychophysiologiques, potentiels évoqués olfactifs, imagerie cérébrale). Nous entreprendrons la caractérisation des aptitudes olfactives et gustatives chez différentes cohortes de patients (cancers : effets de traitements antimitotiques, traumatismes crâniens : recouvrement fonctionnel de l’olfaction, aptitudes olfactives chez des experts en vin). Nous testerons des méthodes pour établir des diagnostics précoces et améliorer les capacités mnésiques olfactives, particulièrement chez les patients développant des maladies neurodégénératives.

 

Thérapies Pharmacologiques

 E Marchetti; F Roman : collaboration S. Clayesen- IGF-Université de Montpellier

Evaluation des effets promnésiants de l’activation des récepteurs 5-HT4 par des agonistes sélectifs pour réduire les effets d’un syndrome amnésique

Notre équipe a démontré depuis de nombreuses années que le récepteur 5-HT4 présent dans l’hippocampe joue un rôle déterminant dans la modulation des processus mnésiques chez des rats ou des souris (Marchetti et al, 1997, 2000, 2004). Ces récepteurs sont impliqués dans la modulation des circuits neuronaux cholinergiques qui favorisent la formation des mémoires. Leur activation par des agonistes spécifiques, amplifie les caractéristiques dynamiques de la potentialisation à long-terme (PLT), Marchetti et al., 2004) et favorise le développement des pousses dendritiques  au niveau des différents champs cellulaires de l'hippocampe au cours des processus mnésiques (Restivo et al., 2006, 2008). Dans la continuation de ces travaux, nous avons développé à un niveau expérimental chez l’animal, des études ciblées pour une application chez l’humain, via l’utilisation de ces agonistes aux récepteurs 5-HT4. L’objectif était de potentialiser les processus mnésiques chez des rats âgés ou chez des modèles animaux développant une maladie neurodégénérative comme la maladie d’Alzheimer (Crouzin et al., 2013 ; Girard et al.2013, 2014). Nous avons mesuré la production d’alpha sécrétase par immuno-histochimie, chez des souris témoin, chez un modèle de souris Alzheimer, chez des souris normales injectées avec l’agoniste et chez des souris Alzheimer injectées avec notre agoniste. Les résultats obtenus sont très prometteurs (Giannoni P. et al. 2013, Baranger K. et al. 2017). Ces études seront poursuivies en utilisant des agonistes plus sélectifs à ces récepteurs.

 

Thérapies Cellulaires

 Brus M; Sicard G.; Stamegna JC; Roman F; collaborations Di Pascuale E (Equipe S. Rivera), Vignes M-IBMM-Université de Montpellier, et Baudry M Western University of Health SCIENCE (USA-California)

Evaluation de greffes autologues en utilisant des cellules souches olfactives adultes dans des modèles rat d’amnésie et d’hémi-paralysie

Notre objectif est de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques face à des pathologies affectant les processus mnésiques et les lésions de la moelle épinière qui entraînent des paralysies. Notre approche de thérapie cellulaire est basée sur l’utilisation de cellules souches. L’objectif est de remplacer les cellules mortes suite à une atteinte organique du système nerveux central par des cellules souches ayant un fort potentiel de différentiation. Parmi les différentes cellules candidates, notre choix s’est porté sur des cellules souches présentes dans la muqueuse olfactive, un tissu périphérique qui peut facilement être prélevé chez tout individu sous anesthésie locale. De manière à évaluer le potentiel thérapeutique de ces cellules souches, des greffes ont été effectuées chez un modèle souris de perte cellulaire entraînant une amnésie. Suite à ces greffes nous avons observé que ces cellules implantées au niveau des lésions hippocampiques i) se différenciaient en neurones, ii) stimulaient la neurogenèse endogène, iii) amélioraient le fonctionnement du circuit tri-synaptique de l’hippocampe et restauraient la PLT, iv) permettaient de récupérer des performances mnésiques (Nivet E. et al. 2011). Ces résultats ont ouvert des possibilités pour développer des recherches fondamentales visant à comprendre les mécanismes qui sous-tendent ces récupérations. Puis, nous avons mis au point une technique unique pour la récupération de la muqueuse olfactive chez des rats permettant d’effectuer des greffes autologues dans nos modèles d’amnésie et de lésions de la moelle épinière (Stamegna et al., 2014). En utilisant cette approche nous évitons les problèmes éthiques et immunologiques que posent l’utilisation d’autres types de cellules souches. Actuellement, ces recherches se poursuivent et portent particulièrement sur  l’étude des mécanismes mis en jeu lors de la migration et de la différenciation de ces cellules souches un fois greffées.

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