Neuro-inflammation et Sclérose en plaques

Responsable de l'équipe: 
Description: 

L'équipe «Neuroinflammation et sclérose en plaques» est une équipe de recherche coordonnée par le Dr Sophie Desplat-Jégo (MCU-PH, MD, PhD)(SDJ) spécialisée en immunologie médicale. L’équipe étudie le rôle de la cytokine TWEAK, membre de la famille du TNF au cours de la neuroinflammation, en particulier dans le contexte pathologique de la sclérose en plaques (SEP). Le groupe a publié des articles de référence décrivant les effets délétères de TWEAK sur le système nerveux central durant la SEP et son modèle animal, l’EAE. Au cours des dernières années, le projet TWEAK s'est concentré sur l'étude des effets biologiques de TWEAK sur les propriétés de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Dans les années à venir, l'équipe poursuivra ses études sur la neuroinflammation et l'implication de TWEAK au cours de la SEP. En combinant recherche fondamentale, pré-clinique et clinique notre objectif est de percer les mystères de la passionnante cytokine TWEAK qui se trouve au carrefour entre neuroinflammation et autoimmunité dans la sclérose en plaques. Notre équipe compte six membres permanents: Delphine STEPHAN (Ingénieur de recherche AMU), Sylvie CARMONA (Tech AMU, PhD), Daniel BERTIN (PharmD, MSc), Jean Philippe DALES (MD, PhD), Christophe PICARD (MD, PhD) et Sophie DESPLAT-JEGO. Nous accueillons avec plaisir des étudiants de différents niveaux d’études en neurosciences allant de la licence jusqu’au doctorat.

Equipe 5

 

Thématiques de recherche: 

1. Evaluer la pertinence de l’inhibition thérapeutique de l’axe TWEAK / Fn14 dans le traitement de la SEP.

Nos résultats précédents ont montré que i) l'inhibition de l'activité de TWEAK était efficace pour réduire cliniquement, chez l’animal, la gravité de la maladie et diminuer le nombre d'infiltrats de cellules immunitaires observés dans les études histologiques et ii) les effets bénéfiques de l'anticorps anti-TWEAK interviennent pendant les phases de passage des leucocytes à travers la BHE. Notre objectif à long terme est de décrire in vivo les caractéristiques biologiques et pharmacologiques (origine, distribution, pharmacocinétique, effets biologiques ) de TWEAK au cours de la SEP et de l'EAE.

Récemment, une étude de phase I, la première chez l’homme, en double aveugle utilisant des anticorps anti-TWEAK dans la polyarthrite rhumatoïde, une autre maladie inflammatoire chronique, a montré un profil favorable d’innocuité et de tolérance du blocage de l’axe TWEAK / Fn14. Cependant, TWEAK fait partie de la superfamille des TNF ligands  et il a été suggéré que le blocage du TNF humain augmentait le risque de maladie démyélinisante du SNC. Afin de moduler cette problématique et de renforcer les propriétés biologiques prometteuses de l'inhibition de TWEAK / Fn14 dans le traitement de la SEP, nous souhaitons caractériser la spécificité de la voie TWEAK / Fn14 et des processus de signalisation induits sur la BHE, par rapport au TNF. Les données obtenues pourraient aider à préciser les modalités d’un traitement par des anticorps anti-TWEAK dans la SEP.

2. Caractériser les conséquences biologiques de la régulation à la hausse de la production d'anticorps anti-TWEAK et de TWEAK soluble au cours de l’EAE / SEP

Nous avons décrit pour la première fois la production par les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques d’anticorps se liant à TWEAK. Dans une cohorte de patients atteints de SEP et d’autres patients atteints de maladies neurologiques inflammatoires, nous caractériserons de manière prospective ces anticorps: corrélation avec les données cliniques et les données IRM du SNC, critères de pathogénicité dans la physiopathologie de la SEP. Nous avons récemment purifié des IgG humaines se liant à TWEAK à partir de sérum humain et avons montré leur effet inhibiteur sur la sécrétion de CCL-2 par les cellules endothéliales. Nous souhaitons maintenant tester plus avant leurs propriétés anti-inflammatoires sur un modèle in vitro de BHE et sur des cultures de neurones ou d'astrocytes. De plus, nous étudierons chez des souris au cours de l'EAE le dépôt d'anticorps anti-TWEAK dans le SNC et leur éventuelle colocalisation avec des cellules myéloïdes autour de la gaine de myéline. Une étude prospective longitudinale impliquant des patients atteints de SEP est en cours, en collaboration avec l’équipe du Pr Jean Pelletier et celle de Pr Jean-Philippe Ranjeva. Cette étude évalue les taux sériques de TWEAK soluble ainsi que les paramètres neuroinflammatoires du SNC en IRM. Ce dosage sérique pourrait être un marqueur très utile d’inflammation et contribuer au suivi et à la prise en charge des patients atteints de SEP.

3. Déterminer s’il existe un polymorphisme du gène de TWEAK et, le cas échant, caractériser ses conséquences fonctionnelles

Bien que l’étiologie de la SEP soit inconnue, les données épidémiologiques confirment une prédisposition génétique à la maladie liée à un certain nombre de loci génétiques (HLA DR15-DQB1 * 06: 02 et d’autres molécules HLA comme HLA-G). De la même manière que les gènes HLA, le gène codant pour le TNF-α est situé dans la région du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). De ce fait, il a été suggéré à plusieurs reprises que la prédisposition génétique à la SEP pourrait être influencée par le polymorphisme du gène TNF. Le consortium GAMES (Genetic analysis of multple sclerosis in Europeans) a révélé une association significative entre le polymorphisme du TNF-α et la survenue de cette maladie. Membre de la famille des ligands du  TNF, TWEAK pourrait également être sujet à un polymorphisme. Notre récente description d'anticorps se liant à TWEAK (auto ou allo-anticorps?) au cours de la SEP suggère une possible allo-immunisation contre des épitopes mutés de TWEAK apparue pendant la grossesse. Nous proposons de tester cette hypothèse en identifiant le polymorphisme in silico et en utilisant des techniques de NGS (new generation sequencing, Dr C Picard). L'impact de ces polymorphismes sur l'expression transcriptionnelle de TWEAK et les conséquences sur les fonctions de la protéine TWEAK seront étudiés.

 

Partenaires: 

   Assistance Publique Höpitaux de Marseille   Biogen   Établissement français du sang    CEMEREM:               

 

A la une

  1. Nos étudiants vous racontent - Episode 2

    Episode 2: Maéva GARAVAGLIA

    Durant mon parcours professionnel, je n’ai eu que peu de connaissances pratiques dans le domaine de la recherche notamment en immunologie. Je me suis alors investie pleinement pour mener à bien le projet qui m’a été confié. Mes recherches portaient sur les auto-anticorps anti-cytokines au cours de la sclérose en plaques ce qui a rendu mon stage d’autant plus intéressant.

    Les échanges avec les différentes professions et les différentes équipes ont été pour moi une source d’enrichissement tant sur le plan personnel que professionnel. J’ai eu la chance d’être entourée d'une équipe bienveillante et disponible.

  2. Congrès autoimmunité 2021

    Ce ne sont pas moins de 3 communications orales qui ont été présentées cette année par l’équipe 5 au 12ème congrès international d’auto-immunité qui s’est exceptionnellement tenu en ligne du 28 mai au 1 juin. Ces trois interventions soulignent l’engagement de l’équipe à la fois dans la recherche fondamentale, la recherche clinique appliquée et le diagnostic dans le domaine des maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques.

  3. Une nouvelle arrivante dans l'équipe 5

     

    L'équipe 5 a le plaisir d'accueillir en stage de recherche du 3 Mai au 30 Juin 2021, Maéva Garavaglia, étudiante en Master 1 "Ingénierie de la Santé parcours Médicaments et Produits de Santé".

  4. New publication from Jean Philippe Dales (Neuro-inflammation and Multiple Sclerosis team - INP team 5)

    In this review published in International Journal of Molecular Sciences, Jean-Philippe Dales provides a summary of the current literature around the metal deregulation in neurodegenerative disease patients and a meaningful review of the studies on these abnormalities in the blood and central nervous system in Multiple Sclerosis patients. Previous reviews in this area have largely focused on the potential role for isolated or a few metals in the pathogenesis, but no study has encompassed a comprehensive analysis of the entirety of metals.

  5. Nos étudiants vous racontent - Episode 1

    Episode 1: "Mon expérience d’étudiante stagiaire à l’INP en période de Covid"

    Je me présente, je m’appelle Louise et suis étudiante en 3ème année de médecine à Marseille.

    Cette année scolaire 2020 - 2021, j’ai eu l’opportunité d’effectuer un stage de six mois à l’INP. Mais cette année n’est pas une année ordinaire, pour personne.

  6. Une nouvelle arrivante dans l'équipe 5

     

    L'équipe 5 a le plaisir d'accueillir en stage Louise EXTRA qui est étudiante en DFGSM3 à la faculté de sciences médicales et paramédicales de Marseille. Elle a rejoint l'équipe 5 le 05/11/20 et y effectue son stage AIR3 jusqu'au mois de Mai 2021 (en distanciel puis, nous l'espérons, en présentiel !)

  7. CNRS - Amélioration de la Qualité de Vie au Travail

    Le projet « 80 plantes pour les 80 ans du CNRS » avance : la liste des plantes à commander a été établie. Les commandes seront passées dès que les jardineries pourront vendre les plantes ornementales. En effet, l’Etat a autorisé, en avril, la réouverture des jardineries et pépinières, pour vendre des graines, bulbes, plantes aromatiques et plants à vocation alimentaire. Les plantes décoratives ne sont pas remises à la vente, pour de meilleures conditions sanitaires d’achat. Afin d’apporter un peu de verdure en intérieur, il est facile de trouver sur la toile des sites qui proposent des activités "nature".

  8. CNRS - Amélioration de la Qualité de Vie au Travail

    Au printemps 2019, le CNRS a lancé un appel à projets, pour la 3e année consécutive, dans l’optique de l’amélioration de la Qualité de Vie au Travail (QVT)...                                                                                                    

Pages

Publications de l'équipe

Aucun résultat