L'équipe «Neuroinflammation et sclérose en plaques» est une équipe de recherche coordonnée par le Dr Sophie Desplat-Jégo (MCU-PH, MD, PhD)(SDJ) spécialisée en immunologie médicale. L’équipe étudie le rôle de la cytokine TWEAK, membre de la famille du TNF au cours de la neuroinflammation, en particulier dans le contexte pathologique de la sclérose en plaques (SEP). Le groupe a publié des articles de référence décrivant les effets délétères de TWEAK sur le système nerveux central durant la SEP et son modèle animal, l’EAE. Au cours des dernières années, le projet TWEAK s'est concentré sur l'étude des effets biologiques de TWEAK sur les propriétés de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Dans les années à venir, l'équipe poursuivra ses études sur la neuroinflammation et l'implication de TWEAK au cours de la SEP. En combinant recherche fondamentale, pré-clinique et clinique notre objectif est de percer les mystères de la passionnante cytokine TWEAK qui se trouve au carrefour entre neuroinflammation et autoimmunité dans la sclérose en plaques. Notre équipe compte six membres permanents: Delphine STEPHAN (Ingénieur de recherche AMU), Sylvie CARMONA (Tech AMU, PhD), Daniel BERTIN (PharmD, MSc), Jean Philippe DALES (MD, PhD), Christophe PICARD (MD, PhD) et Sophie DESPLAT-JEGO. Nous accueillons avec plaisir des étudiants de différents niveaux d’études en neurosciences allant de la licence jusqu’au doctorat.
1. Evaluer la pertinence de l’inhibition thérapeutique de l’axe TWEAK / Fn14 dans le traitement de la SEP.
Nos résultats précédents ont montré que i) l'inhibition de l'activité de TWEAK était efficace pour réduire cliniquement, chez l’animal, la gravité de la maladie et diminuer le nombre d'infiltrats de cellules immunitaires observés dans les études histologiques et ii) les effets bénéfiques de l'anticorps anti-TWEAK interviennent pendant les phases de passage des leucocytes à travers la BHE. Notre objectif à long terme est de décrire in vivo les caractéristiques biologiques et pharmacologiques (origine, distribution, pharmacocinétique, effets biologiques ) de TWEAK au cours de la SEP et de l'EAE.
Récemment, une étude de phase I, la première chez l’homme, en double aveugle utilisant des anticorps anti-TWEAK dans la polyarthrite rhumatoïde, une autre maladie inflammatoire chronique, a montré un profil favorable d’innocuité et de tolérance du blocage de l’axe TWEAK / Fn14. Cependant, TWEAK fait partie de la superfamille des TNF ligands et il a été suggéré que le blocage du TNF humain augmentait le risque de maladie démyélinisante du SNC. Afin de moduler cette problématique et de renforcer les propriétés biologiques prometteuses de l'inhibition de TWEAK / Fn14 dans le traitement de la SEP, nous souhaitons caractériser la spécificité de la voie TWEAK / Fn14 et des processus de signalisation induits sur la BHE, par rapport au TNF. Les données obtenues pourraient aider à préciser les modalités d’un traitement par des anticorps anti-TWEAK dans la SEP.
2. Caractériser les conséquences biologiques de la régulation à la hausse de la production d'anticorps anti-TWEAK et de TWEAK soluble au cours de l’EAE / SEP
Nous avons décrit pour la première fois la production par les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques d’anticorps se liant à TWEAK. Dans une cohorte de patients atteints de SEP et d’autres patients atteints de maladies neurologiques inflammatoires, nous caractériserons de manière prospective ces anticorps: corrélation avec les données cliniques et les données IRM du SNC, critères de pathogénicité dans la physiopathologie de la SEP. Nous avons récemment purifié des IgG humaines se liant à TWEAK à partir de sérum humain et avons montré leur effet inhibiteur sur la sécrétion de CCL-2 par les cellules endothéliales. Nous souhaitons maintenant tester plus avant leurs propriétés anti-inflammatoires sur un modèle in vitro de BHE et sur des cultures de neurones ou d'astrocytes. De plus, nous étudierons chez des souris au cours de l'EAE le dépôt d'anticorps anti-TWEAK dans le SNC et leur éventuelle colocalisation avec des cellules myéloïdes autour de la gaine de myéline. Une étude prospective longitudinale impliquant des patients atteints de SEP est en cours, en collaboration avec l’équipe du Pr Jean Pelletier et celle de Pr Jean-Philippe Ranjeva. Cette étude évalue les taux sériques de TWEAK soluble ainsi que les paramètres neuroinflammatoires du SNC en IRM. Ce dosage sérique pourrait être un marqueur très utile d’inflammation et contribuer au suivi et à la prise en charge des patients atteints de SEP.
3. Déterminer s’il existe un polymorphisme du gène de TWEAK et, le cas échant, caractériser ses conséquences fonctionnelles
Bien que l’étiologie de la SEP soit inconnue, les données épidémiologiques confirment une prédisposition génétique à la maladie liée à un certain nombre de loci génétiques (HLA DR15-DQB1 * 06: 02 et d’autres molécules HLA comme HLA-G). De la même manière que les gènes HLA, le gène codant pour le TNF-α est situé dans la région du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). De ce fait, il a été suggéré à plusieurs reprises que la prédisposition génétique à la SEP pourrait être influencée par le polymorphisme du gène TNF. Le consortium GAMES (Genetic analysis of multple sclerosis in Europeans) a révélé une association significative entre le polymorphisme du TNF-α et la survenue de cette maladie. Membre de la famille des ligands du TNF, TWEAK pourrait également être sujet à un polymorphisme. Notre récente description d'anticorps se liant à TWEAK (auto ou allo-anticorps?) au cours de la SEP suggère une possible allo-immunisation contre des épitopes mutés de TWEAK apparue pendant la grossesse. Nous proposons de tester cette hypothèse en identifiant le polymorphisme in silico et en utilisant des techniques de NGS (new generation sequencing, Dr C Picard). L'impact de ces polymorphismes sur l'expression transcriptionnelle de TWEAK et les conséquences sur les fonctions de la protéine TWEAK seront étudiés.
