Cellules souches, modélisation des maladies et neurorégénération

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Notre équipe de recherche s’intéresse à l'identification et l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires qui pourraient être à l'origine de processus pathogènes dans le cerveau humain. De plus, nos investigations portent aussi sur l'identification et/ou la validation de nouvelles cibles ou molécules thérapeutiques potentielles dans les pathologies cérébrales qui nous préoccupent. Plus précisément, nos travaux cherchent à mieux comprendre et traiter la maladie d'Alzheimer, d'une part, et les tumeurs cérébrales, d'autre part. Pour relever ces défis majeurs, nous travaillons au développement et à la mise en place de modèles cellulaires humains capables de récapituler les phénotypes associés à ces maladies, puis de les exploiter pour révéler les mécanismes pathogènes en jeu et les étudier. À cette fin, nos approches de prédilection font appel à l’utilisation des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) en combinaison avec des stratégies basées sur l'édition du génome avec le système CRISPR/Cas9. Nos ambitions sont multiples et nos recherches impliquent la production d’outils cellulaires et modèles dérivés utiles pour une meilleure compréhension des maladies du cerveau par la manipulation de gènes et de voies définis.

L’utilisation de modèles innovants et pertinents pour étudier les maladies humaines est particulièrement cruciale pour les tissus et les organes qui sont largement inaccessibles, comme c’est le cas pour le tissu cérébral. En raison de l'inaccessibilité générale des cellules cérébrales humaines pour la recherche en laboratoire, les maladies du cerveau ont été largement étudiées à l'aide de modèles cellulaires simplifiés et de modèles animaux. Même si de tels modèles ont stimulés de grands progrès dans notre compréhension des maladies, ils présentent aussi certaines limitent, illustrées notamment par des échecs de l'application en clinique de certains résultats de laboratoire pourtant prometteurs. Les travaux au sein de notre équipe visent à réduire cet écart au bénéfice d’une recherche translationnelle via le développement de modèles humains basés sur des hiPSCs provenant de patients. Ces cellules portent l'information génétique des patients et peuvent être spécifiquement différenciées pour, notamment, étudier des cellules du cerveau (neurones, astrocytes, microglie ; par exemple) qui présentent des phénotypes pertinents pour la maladie et ouvrent des perspectives d’étude à l’échelle du patient. De plus, les modèles basés sur les hiPSCs peuvent s’associer à des travaux de manipulation génétique permettant d’améliorer la pertinence des modèles et leurs contrôles pour répondre à de nombreuses questions, qu’elles soient d’ordre fondamentales comme plus appliquées. Dans leur ensemble, les approches que nous utilisons facilitent les études moléculaires et cellulaires sur des cellules humaines affectées par la maladie et offre une occasion unique d'accélérer les recherches pour de nouvelles découvertes thérapeutiques.

Thématiques de recherche: 

L'équipe "Cellules souches, modélisation des maladies et neuroregénération" est un groupe de recherche qui vise à générer des plateformes de modélisation cellulaires pertinentes des maladies du cerveau pour améliorer notre compréhension fondamentale ainsi que d'étudier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Deux grands axes thématiques sont explorés au sein de notre équipe :

Etudier les mécanismes pathogènes sous-jacents à la maladie d'Alzheimer

Notre objectif premier consiste à examiner les mécanismes pathogènes sous-jacents à l'apparition ou l'évolution de la maladie d'Alzheimer (MA) et d'explorer des voies thérapeutiques potentielles en ciblant de nouveaux candidats moléculaires que nous aurons identifiés comme impliqués dans cette maladie. Pour atteindre les objectifs de cet ambitieux projet, nous utilisons des hiPSCs spécifiques de patients présentant des mutations (ou des facteurs de risque génétiques spécifiques) dans des gènes associés à la maladie (ex. APP, APOE). De plus, nous générons également des contrôles isogéniques de lignées hiPSCs, c'est-à-dire soit en insérant des mutations spécifiques à une maladie dans un contexte génétique de donneurs sains, soit en corrigeant le génome de patients Alzheimer porteurs de mutations/facteurs de risque génétiques associés à la maladie. À partir de ces lignées hiPSCs, nous appliquons des stratégies de différenciation afin de générer différents types de cellules (ex. neurones et astrocytes) pour la mise en œuvre de modèles in vitro, en 2 ou 3 dimensions, qui récapitulent les phénotypes pertinents trouvés dans la MA. Ces modèles servent ensuite à nos recherches pour révéler/étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires de la pathologie. Parmi les différentes questions que nous abordons avec ces modèles, l'un de nos intérêts majeurs est actuellement d'étudier le rôle des astrocytes dans la pathogenèse de la MA. Ainsi nous cherchons à améliorer nos connaissances sur la contribution des astrocytes à la maladie car nous croyons que l’inter-communication entre les neurones et les astrocytes est un déterminant essentiel agissant sur la modulation de facteurs à l'interaction entre les processus impliqués dans les plaques amyloïdes et la neuroinflammation. De plus, en collaboration avec l'équipe du Dr Santiago Rivera au sein de l’INP, nous utilisons aussi nos modèles humains pour étudier de nouvelles cibles moléculaires qui ont été récemment identifiées dans des modèles murins, et ainsi évaluer si celles-ci pourraient représenter de bonnes cibles chez l’homme pour le développement de thérapies contre la MA.

Étude de la gliomagenèse avec des iPSCs humains

Nous avons déjà démontré que les hiPSCs peuvent représenter un outil de choix pour la modélisation de la gliomagenèse adulte et la formation de cellules initiatrices de Gliomes (GTIC) (Sancho-Martinez et al., Nature Communications 2016). La stratégie que nous avons développée consiste à modifier le génome de cellules progénitrices neurales humaines, issues de hiPSCs, pour y insérer des mutations génétiques connues dans les gliomes. Pour donner suite à cette stratégie, nous poursuivons le développement de modèles à base d’hiPSCs pour étudier la gliomagenèse avec des systèmes de culture en 3 dimensions de type  "organoïdes cérébraux". En combinant nos approches de modélisation basées sur les hiPSCs et les technologies d'édition de gènes, nous examinons le rôle que certaines mutations peuvent avoir sur la prédisposition/malignité du cancer du cerveau et leurs synergies pendant la gliomagenèse par contrôle des mécanismes tumorigènes. Ce travail est, en partie, effectué en collaboration avec l'équipe du Pr. Dominique Figarella-Branger et notamment le Dr Emeline Tabouret.

Par ailleurs, nous nous intéressons également à utiliser nos modèles pour le test et la validation de nouveaux candidats-médicaments contre les gliomes. Dans cette optique, nous collaborons notamment avec l'équipe du Dr Michel Khrestchatisky et la société Vect-Horus afin de développer une plateforme de modélisation imitant l'unité neuro-glio-vasculaire (NGV), dans le but ultime de fournir un outil utile pour le criblage des composés et le développement de vecteurs peptidiques conjugués aux nouveaux médicaments identifiés contre les cellules gliomes (principalement les GTICs).

Partenaires: 

Fondation Vaincre Alzheimer                                                                   

A la une

  1. Welcome to Chisato, a new member of the Nivet team!

    Our team is please to welcome Chisato Suematsu for a 6 months Master internship (from September 2021). Originated from Japan, Chisato is currently studying at the University of Oldenburg (Germany) where she is enrolled in the Neuroscience Program as a 2nd year master student. She is one of the 3 international students that have been selected by NeuroMarseille to receive a competitive fellowship in the context of the MSc incoming mobility 2021 call.

  2. The NIVET team obtained an ANR grant (generic call 2021; PRC; CE17 - Translational research in Health)

    Our team is proud to announce that our “TRANS3” project has been selected for funding by the French National Research Agency (ANR) .

    During the next 4 years (2022 – 2025 funding period), we will coordinate this exciting project entitled "TAGLN3 as a new regulator of neuroinflammation: from a biomarker to a biotarget in Alzheimer’s disease".

  3. Emmanuel Nivet was an invited speaker at the RFMASA 2021

    On September, the 23rd, Emmanuel has shared the stage with Dr Guillaume Dorothée for a symposium on “inflammation in Alzheimer’s Disease: peripheric or Central?” during the RFMASA 2021 meeting, in Marseille.

    Emmanuel has presented the latest data of his team regarding the use of human iPSC-derived astrocytes for gaining a better understanding on the role of inflammation associated to the genetic risk factor APOE4 in Alzheimer’s disease.  

  4. Laurie Arnaud (Team 1&6) is now a doctor !

      Laurie Arnaud (Neural Plasticity and Degeneration, Team 1 & Stem cells, Disease modeling and Neuroregeneration, Team 6) successfully defended her thesis on the 29th of September 2021. The jury was unanimous to acknowledge Laurie's hard work during her thesis at the INP. 

  5. Laurie Arnaud from Team 1&6 has won the "Young Researcher Prize" for her poster presentation at the 4th edition of CALM 2020, organized by the Club Alzheimer de Montpellier

    We are proud to announce that Laurie Arnaud, the third year PhD student in INP's Teams 1 and 6 (Neural Plasticity and Degeneration & Stem cells, Disease modeling and Neuroregeneration), recently won the Best Poster presentation prize at CALM 2020, the 4th edition, organized by the Club Alzheimer de Montpellier on the 17 and 18 of November 2020. She presented her work intitulated "Regulation of astrocyte inflammation by Apolipoprotein E (APOE): demonstration of an NF-kB-dependent mechanism mediated by a newly identified partner".

  6. Laurie Arnaud (Team6) on the Neurobinar #3 (NeuroMarseille) !

    Laurie Arnaud will be presenting on the Neurobinar #3 on December 17 at 4 pm on Zoom.

    For this third edition, NeuroMarseille is pleased to welcome Christelle Baunez (INT), Laurie Arnaud (INP) and Nada El Mahmoudi (LNSC/LNC). Laurie Arnaud and Nada El Mahmoudi will introduce their respective theses in a cross presentation. After a question and answer session, Christelle Baunez (INT) will explain her research on the role of basal ganglia (GB) in motivation and reward processes.

  7. INP students presented their research work at the 14th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases (ADPD)

    On the 26-31st March, the 14th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases (ADPD) and related neurological disorders was held in Lisbon, Portugal. This year, almost the entire team 1 and team 6 went to this major event and our students: Laurie Arnaud, Laura García González and Dominika Pilat took the opportunity to present their work on a poster.

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