Notre équipe de recherche s’intéresse à l'identification et l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires qui pourraient être à l'origine de processus pathogènes dans le cerveau humain. De plus, nos investigations portent aussi sur l'identification et/ou la validation de nouvelles cibles ou molécules thérapeutiques potentielles dans les pathologies cérébrales qui nous préoccupent. Plus précisément, nos travaux cherchent à mieux comprendre et traiter la maladie d'Alzheimer, d'une part, et les tumeurs cérébrales, d'autre part. Pour relever ces défis majeurs, nous travaillons au développement et à la mise en place de modèles cellulaires humains capables de récapituler les phénotypes associés à ces maladies, puis de les exploiter pour révéler les mécanismes pathogènes en jeu et les étudier. À cette fin, nos approches de prédilection font appel à l’utilisation des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) en combinaison avec des stratégies basées sur l'édition du génome avec le système CRISPR/Cas9. Nos ambitions sont multiples et nos recherches impliquent la production d’outils cellulaires et modèles dérivés utiles pour une meilleure compréhension des maladies du cerveau par la manipulation de gènes et de voies définis.
L’utilisation de modèles innovants et pertinents pour étudier les maladies humaines est particulièrement cruciale pour les tissus et les organes qui sont largement inaccessibles, comme c’est le cas pour le tissu cérébral. En raison de l'inaccessibilité générale des cellules cérébrales humaines pour la recherche en laboratoire, les maladies du cerveau ont été largement étudiées à l'aide de modèles cellulaires simplifiés et de modèles animaux. Même si de tels modèles ont stimulés de grands progrès dans notre compréhension des maladies, ils présentent aussi certaines limitent, illustrées notamment par des échecs de l'application en clinique de certains résultats de laboratoire pourtant prometteurs. Les travaux au sein de notre équipe visent à réduire cet écart au bénéfice d’une recherche translationnelle via le développement de modèles humains basés sur des hiPSCs provenant de patients. Ces cellules portent l'information génétique des patients et peuvent être spécifiquement différenciées pour, notamment, étudier des cellules du cerveau (neurones, astrocytes, microglie ; par exemple) qui présentent des phénotypes pertinents pour la maladie et ouvrent des perspectives d’étude à l’échelle du patient. De plus, les modèles basés sur les hiPSCs peuvent s’associer à des travaux de manipulation génétique permettant d’améliorer la pertinence des modèles et leurs contrôles pour répondre à de nombreuses questions, qu’elles soient d’ordre fondamentales comme plus appliquées. Dans leur ensemble, les approches que nous utilisons facilitent les études moléculaires et cellulaires sur des cellules humaines affectées par la maladie et offre une occasion unique d'accélérer les recherches pour de nouvelles découvertes thérapeutiques.
L'équipe "Cellules souches, modélisation des maladies et neuroregénération" est un groupe de recherche qui vise à générer des plateformes de modélisation cellulaires pertinentes des maladies du cerveau pour améliorer notre compréhension fondamentale ainsi que d'étudier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Deux grands axes thématiques sont explorés au sein de notre équipe :
Etudier les mécanismes pathogènes sous-jacents à la maladie d'Alzheimer
Notre objectif premier consiste à examiner les mécanismes pathogènes sous-jacents à l'apparition ou l'évolution de la maladie d'Alzheimer (MA) et d'explorer des voies thérapeutiques potentielles en ciblant de nouveaux candidats moléculaires que nous aurons identifiés comme impliqués dans cette maladie. Pour atteindre les objectifs de cet ambitieux projet, nous utilisons des hiPSCs spécifiques de patients présentant des mutations (ou des facteurs de risque génétiques spécifiques) dans des gènes associés à la maladie (ex. APP, APOE). De plus, nous générons également des contrôles isogéniques de lignées hiPSCs, c'est-à-dire soit en insérant des mutations spécifiques à une maladie dans un contexte génétique de donneurs sains, soit en corrigeant le génome de patients Alzheimer porteurs de mutations/facteurs de risque génétiques associés à la maladie. À partir de ces lignées hiPSCs, nous appliquons des stratégies de différenciation afin de générer différents types de cellules (ex. neurones et astrocytes) pour la mise en œuvre de modèles in vitro, en 2 ou 3 dimensions, qui récapitulent les phénotypes pertinents trouvés dans la MA. Ces modèles servent ensuite à nos recherches pour révéler/étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires de la pathologie. Parmi les différentes questions que nous abordons avec ces modèles, l'un de nos intérêts majeurs est actuellement d'étudier le rôle des astrocytes dans la pathogenèse de la MA. Ainsi nous cherchons à améliorer nos connaissances sur la contribution des astrocytes à la maladie car nous croyons que l’inter-communication entre les neurones et les astrocytes est un déterminant essentiel agissant sur la modulation de facteurs à l'interaction entre les processus impliqués dans les plaques amyloïdes et la neuroinflammation. De plus, en collaboration avec l'équipe du Dr Santiago Rivera au sein de l’INP, nous utilisons aussi nos modèles humains pour étudier de nouvelles cibles moléculaires qui ont été récemment identifiées dans des modèles murins, et ainsi évaluer si celles-ci pourraient représenter de bonnes cibles chez l’homme pour le développement de thérapies contre la MA.
Étude de la gliomagenèse avec des iPSCs humains
Nous avons déjà démontré que les hiPSCs peuvent représenter un outil de choix pour la modélisation de la gliomagenèse adulte et la formation de cellules initiatrices de Gliomes (GTIC) (Sancho-Martinez et al., Nature Communications 2016). La stratégie que nous avons développée consiste à modifier le génome de cellules progénitrices neurales humaines, issues de hiPSCs, pour y insérer des mutations génétiques connues dans les gliomes. Pour donner suite à cette stratégie, nous poursuivons le développement de modèles à base d’hiPSCs pour étudier la gliomagenèse avec des systèmes de culture en 3 dimensions de type "organoïdes cérébraux". En combinant nos approches de modélisation basées sur les hiPSCs et les technologies d'édition de gènes, nous examinons le rôle que certaines mutations peuvent avoir sur la prédisposition/malignité du cancer du cerveau et leurs synergies pendant la gliomagenèse par contrôle des mécanismes tumorigènes. Ce travail est, en partie, effectué en collaboration avec l'équipe du Pr. Dominique Figarella-Branger et notamment le Dr Emeline Tabouret.
Par ailleurs, nous nous intéressons également à utiliser nos modèles pour le test et la validation de nouveaux candidats-médicaments contre les gliomes. Dans cette optique, nous collaborons notamment avec l'équipe du Dr Michel Khrestchatisky et la société Vect-Horus afin de développer une plateforme de modélisation imitant l'unité neuro-glio-vasculaire (NGV), dans le but ultime de fournir un outil utile pour le criblage des composés et le développement de vecteurs peptidiques conjugués aux nouveaux médicaments identifiés contre les cellules gliomes (principalement les GTICs).
