PROPOSITION SUJET DE THESE

TWEAK et anticorps anti-TWEAK: quels effets modulateurs de la neuroinflammation dans la sclérose en plaques?

 

Équipe : Neuroinflammation et sclérose en plaques

Directeur de Thèse : Sophie DESPLAT-JEGO (MCU-PH1)

Positionnement du projet

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune et inflammatoire chronique démyélinisante associée à un afflux de leucocytes dans le système nerveux central (SNC). Dans sa forme rémittente, elle évolue par poussées inflammatoires entrecoupées de rémissions. Les poussées sont évaluées en routine par imagerie par résonnance magnétique du SNC mais différents facteurs en limitent la prescription. Un biomarqueur de neuroinflammation serait utile à la prise en charge des patients atteints de SEP. TWEAK est une cytokine de la famille du TNF produite sous forme membranaire et soluble par la famille des monocytes/macrophages. Au cours de la SEP, une surexpression de TWEAK est observée au niveau des foyers inflammatoires. Notre équipe a montré que i)l’inhibition de TWEAK réduit la sévérité de la maladie et le nombre de cellules inflammatoires dans le SNC dans un modèle murin de SEP (EAE), ii) In vitro l'exposition de la barrière hémato-encéphalique(BHE) à TWEAK augmente sa perméabilité et révèle une stimulation des gènes impliqués dans la voie de transmigration des leucocytes, iii)les taux sériques de TWEAK soluble sont significativement élevés chez les patients SEP en phase inflammatoire et iv) des auto-anticorps circulants anti-TWEAK sont produits par 48%des patients. TWEAK est un biomarqueur potentiel de l’activité inflammatoire de la SEP. Toutefois son origine tissulaire et son devenir au cours des processus neuroinflammatoires de la SEP/EAE sont encore mal caractérisés.

Objectifs

Déterminer si au cours de la SEP/EAE i) le TWEAK soluble sanguin parvient au SNC, ii) des complexes immuns TWEAK-anticorps anti-TWEAK se forment dans le tissu nerveux, iii) la production d’anticorps anti-TWEAK est associée à une modulation de la neuroinflammation.

Méthodes

Nous étudierons i) le transport du TWEAK soluble à travers l’endothélium cérébral in vitro et in vivo chez la souris après injection de TWEAK marqué ii) la présence de complexes immuns TWEAK dans le tissu nerveux de souris contrôles et EAE, iii) l’association entre neuroinflammation et production d’anticorps anti-TWEAK chez les patients SEP (collaboration J. Pelletier CHU Marseille et P. Labauge CHU Montpellier).

Résultats attendus

Au cours de la SEP/EAE, i) il existe un passage de TWEAK du sang vers le cerveau à travers la BHE, ii) des complexes immuns TWEAK-anti-TWEAK se forment et modulent les effets de TWEAK, iii) les patients qui produisent des anticorps anti-TWEAK présentent des formes moins inflammatoires de leur maladie.

Profil du candidat demandé

Intéressé par la neuroimmunologie, dynamique, motivé, et travailleur, le candidat devra faire preuve de créativité, de curiosité, d’esprit critique mais aussi d’esprit d’équipe.

Equipe de recherche: 
Neuro-inflammation and Multiple Sclerosis